O recente encontro ocorrido nos Estados Unidos, patrocinado pela FSMA, abordou como tópicos os principais aspectos relacionados ao entendimento dos eventos biológicos e bioquímicos que, a partir do problema genético, levam aos sintomas da doença; formas de mensurar a progressão da doença e atualização sobre as fases das pesquisas com tratamentos em potencial.

Na parte profissional deste encontro, a maioria dos presentes era composta de pessoas dedicadas às pesquisas em laboratório. Da pesquisa básica, com células e modelos animais resultam os maiores avanços na compreensão da doença. A regulação da expressão da atividade do gene SMN2 foi um dos aspectos expostos: ela é regulada para mais por algumas substâncias (no presente evento os oligonucleotídeos e o AMPc foram abordados, além dos medicamentos em teste) e para menos ou “silenciada” por outras (metilação). O “silenciamento” explicaria o fato de pessoas com o mesmo número de cópias de SMN2 apresentarem gravidades diferentes.

O papel da proteína SMN também foi bastante explorado. Sabe-se que esta proteína é encontrada em todas as células e é fundamental para a viabilidade das mesmas, com um papel mediador na produção de outras proteínas. Existe um limite inferior a partir do qual a diminuição dos níveis de SMN repercute nestes mecanismos comprometendo o bom funcionamento da célula. No neurônio (célula nervosa) a proteína SMN estimula o desenvolvimento dos prolongamentos naturais desta célula (axônios) e tem um papel de auxiliar o transporte de substâncias pelo axônio e dendritos. As células tronco (projeto RESTORE) têm ajudado na compreensão dos fenômenos envolvidos na doença. Observa-se uma redução do número de mitocôndrias ao longo dos axônios.

Dos trabalhos com ratos de laboratório já sabemos que:

• No rato uma diminuição abaixo de 25 % de SMN ocasiona as alterações características da AME.

• No modelo animal de AME grave não se observa a “morte” do motoneurônio do corno anterior conforme se supunha. O que se postula é que ocorram alterações funcionais que levam ao processo de degeneração da periferia deste neurônio ao seu corpo celular.

• A determinação do momento em que os primeiros efeitos da doença são observados ajuda na compreensão dos mesmos, mas também indica o melhor momento de intervir com tratamentos.

Dos ensaios clínicos, testes em humanos, as informações foram as seguintes:

• Fenilbutirato precoce e triagem neonatal. Em 14 crianças diagnosticadas nas primeiras semanas de vida e tratadas com fenilbutirato tiveram uma evolução melhor que outras vistas no passado e não submetidas a este tratamento. Este resultado sugere que o rastreamento ao nascer possa contribuir com um tratamento mais precoce e mais eficaz. No entanto, mesmo quando a intervenção ocorre em momento pré-sintomático ainda ocorre progressão da doença.

• Hidroxi-uréia e ácido valpróico estão na fase final de avaliação dos pacientes incluídos e como os pesquisadores ficam “cegos” ao tratamento do paciente (não sabem se a pessoa que estão avaliando está usando o tratamento de teste ou o que não tem efeito – placebo). Os resultados finais devem estar sendo divulgados no início do ano que vem.

Novos tratamentos

• As células tronco estão ajudando a testar novos medicamentos, comparando-se as células doentes com as sadias e as modificações que ocorrem quando estas células doentes são expostas a diferentes substâncias.

• Novas substâncias tem sido identificadas com a propriedade de forçar o gene SMN 2 a produzir a proteína SMN de forma adequada (Exemplo PTC 124)

• PAR 123, análogo da tetraciclina também força o gene a produzir a proteína integral

• Medicamentos testados em ratos: valproato, hidroxi-uréia, fenilbutirato, litium, nemantadina, l-carnitina, roliparam, nicotinamida, piridostigmina, pioglitazona, troglitazona, bortezemida, resveratrol, erlotiniba, tiazoldenediona, tricostatin-A e salbutamol.

• As novas drogas, antes de serem usadas em testes com seres humanos (fase 1 ou de toxicidade) tem que ser liberadas pelo FDA para isto.

As pesquisas de desenvolvimento de novas drogas para Ame custeadas pela FSMA, através da empresa química deCODE, chegaram a uma nova substância em potencial. Agora a FSMA está atuando no sentido de aprovar pelo FDA (órgão regulador americano para remédios, semelhante a nossa ANVISA) que pesquisas iniciais com seres humanos possam ser iniciadas. As pesquisas iniciais serão de testes de segurança com esta substância (avaliação dos efeitos colaterais) para só depois iniciar os de eficácia.

Texto:
Dra. Alexandra Prufer de Araújo – Neuropediatra e Pesquisadora de Atrofia Muscular Espinhal
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ